Гестагены

Рекомендуется определить уровень холестерина в крови, сделать коагулограмму и функциональные пробы печени. Заместительная гормональная терапия противопоказана при: кровотечении из репродуктивных органов неизвестной этиологии, некоторых заболеваниях ЦНС, тромбофлебите, печеночной недостаточности, прошлом или текущем раке молочной железы, раке матки.

Общие противопоказания к применению гестагенов

Официальный сайт RLS®. Главная энциклопедия лекарств и товаров из аптечного ассортимента российского интернета. Справочник лекарств Rlsnet.ru предоставляет пользователям доступ к инструкциям, ценам и описаниям лекарств, БАДов, медицинских приборов и других товаров. Фармакологический словарь содержит информацию о составе и форме выпуска препарата, фармакологическом действии, показаниях, противопоказаниях, побочных эффектах, лекарственных взаимодействиях, способах применения препарата, фармацевтических компаниях. Каталог лекарств содержит цены на препараты и изделия фармацевтического рынка Москвы и других городов России.На протяжении многих лет существовало мнение о безусловном противопоказании к назначению УГТ у женщин с сахарным диабетом. Современный подход значительно расширил показания к применению МГТ у данной категории больных сахарным диабетом, что определяется, прежде всего, появлением новых, более безопасных и метаболически нейтральных гестагенов. Применение МГТ с соответствующим образом подобранным гестагенным компонентом (норэтистерона ацетат в краткосрочных схемах и дидрогестерон в долгосрочных схемах) не ухудшает углеводный обмен у женщин с диабетом 2 типа [4, 5]. Относительная безопасность дидрогестерона или (в несколько меньшей степени) норэтистерона ацетата у пациенток в перименопаузе и постменопаузе, преимущественно с диабетом 2 типа, была продемонстрирована при длительности ЗГТ не более 18 месяцев [2-4]. Улучшение показателей гликемии, Hb A|c и чувствительности к инсулину у женщин с диабетом 2 типа, принимавших комбинированный препарат UGT (гестаген — норэтистерона ацетат), было также связано с повышением уровня полового стероидсвязывающего глобулина и снижением гиперандрогении [30]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании низкие дозы норэтистерона ацетата (0,5 мг/день) в долгосрочной комбинации с УГТ у женщин с диабетом 2 типа снижали уровень глюкозы и С-пептида, а также оказывали благоприятное воздействие на липиды крови и гемостатические параметры [51]. Сообщалось о благоприятном влиянии 6 месяцев ЗГТ (гестаген-ципротерон) в циклическом режиме на углеводный (снижение уровня Hb AIl.) и липидный обмен у постменопаузальных пациенток с диабетом 2 типа [14].

Использование гестагенов в контрацепции

Длительное применение ЗГТ может повысить риск прокоагуляции и тромбоза (тромбоэмболии): моноэстрогенная заместительная терапия повышает риск венозного тромбоза, а комбинированная эстроген-гестагенная ЗГТ повышает риск венозного и/или артериального тромбоза [10, 68]. Гестагенный компонент комбинированной МГТ (в основном норстероиды) дозозависимо повышает тонус артерий, в основном в месте повреждения эндотелия и целостности сосудистой стенки, и ухудшает реологию крови, что может инициировать гемокоагуляцию, артериальный тромбоз и повысить риск диссеминированного внутрисосудистого свертывания (10). В то же время, возможный «прокоагулянтный» эффект ряда метаболически активных (гепатотропных) гестагенов (снижение антикоагулянтной активности, уровня протеина С, активности фибринолиза, истощение антитромбина III и др. ) проявляется в основном в предрасполагающих ситуациях (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, нарушения мозгового кровообращения, хроническая венозная недостаточность и т.д.). Метаболическая нейтральность и отсутствие андрогенной активности дидроксистерона делают его оптимальным «балансирующим» гестагеном для комбинированной ЗГТ у женщин с диабетом [2-4. 7, 13]. Способность медроксипрогестерона ацетата и левоноргестрела дозонезависимо ухудшать углеводный обмен может ограничить их применение у женщин с диабетом 2 типа [3]. Однако несколько рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (PEPI, HERS и др. ) показали, что даже при длительном применении комбинированного УГТ (гестаген-медроксипрогестерона ацетат в дозе 2,5 мг/сут), в том числе у женщин с сахарным диабетом, углеводный обмен (глюкоза натощак, тест толерантности к глюкозе, выработка инсулина, инсулинорезистентность) значительно улучшается по сравнению с группой плацебо, а количество Индивидуальный выбор комбинированного препарата для МГТ во многом зависит от безопасности и переносимости его гестагенного компонента, а также от продолжительности и ведения МГТ (циклическая или непрерывная). Гестагены, как C19-, так и C2|-производные, обладают свойством снижать пролиферативную активность эндометрия и тем самым минимизировать риск развития рака эндометрия, поэтому их включение в комбинированное лечение МГТ при интактной матке так важно [20, 25, 56, 63]. Все современные гестагены эффективно защищают от эстроген-индуцированной пролиферации эндометрия при эквивалентных дозах и продолжительности лечения (7, 20, 23, 63). Антиэстрогенное, антипролиферативное действие на эндометрий чаще всего демонстрируют производные 19-нортестостерона, особенно левоноргестрел, который особенно эффективен при гиперпластических процессах эндометрия (15, 23, 40). У пациенток с миомами матки (только при единичных узлах интрамуральных или субэндометриальных миом не более 2,5 см в диаметре) лучше всего использовать комбинированные УГТ, в которых гестагенным компонентом являются норстероиды (6, 20, 23). Прогестерон и ряд его производных (дидрогестерон, медроксипрогестерона ацетат) могут обеспечить надежную защиту эндометрия только в достаточно высоких дозах, что в основном связано с их низкой биодоступностью (35). В то же время рандомизированные исследования показали, что в то время как метаболически инертный дидрогестерон, даже в возрастающих дозах, не снижает благотворного влияния замены эстрогенов на липидный спектр крови и углеводный обмен, медроксипрогестерона ацетат ухудшает эти эффекты дозозависимым образом [7]. Риск индукции рака эндометрия во время комбинированной ЗГТ самый низкий у пациенток, получающих непрерывное лечение гестагеном, но риск гиперплазии эндометрия может быть повышен, если комбинированная ЗГТ используется более 5 лет [7].

Применение гестагенов при патологических кровотечениях у женщин

Переходная (3-6 месяцев) УГТ обычно направлена на устранение вазомоторных и/или психоэмоциональных симптомов недостаточности яичников, тогда как длительная УГТ направлена на профилактику (лечение) последующих метаболических нарушений и постменопаузальной заболеваемости и улучшение качества жизни у женщин среднего и пожилого возраста [7, 20, 23, 27, 61, 63]. Пациенткам, перенесшим экстирпацию матки, показана терапия моноэстрогенами; после надвлагалищной ампутации или двусторонней оофорэктомии в более молодом возрасте показана комбинированная терапия УГТ, особенно в случаях ранее диагностированного эндометриоза (20, 23). В целом, после гистерэктомии по поводу генитального эндометриоза предпочтительнее использовать монофазную комбинированную УГТ, чтобы избежать стимуляции возможной эндометриоидной гетеротопии в ответ на монотерапию эстрогенами [20].Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что гестагены, как правило, оказывают противоположный эффект на липидный обмен по сравнению с эстрогензаместительной терапией, а именно повышают уровень ЛПНП-С и снижают уровень ЛПВП-С. Было отмечено, что включение любой формы гестагена в UGT снижает положительный эффект замены эстрогена на ЛПВП, но не устраняет его [1], хотя дидрогестерон, но не ногестрел, сохранял способность эстрадиола повышать ЛПВП [7]. Было показано, что негативный липидотропный эффект характерен для более андрогенных норстероидов, чем для производных прогестерона (11, 21). Имеются также данные о том, что норэтистерона ацетат, как в циклических, так и в непрерывных комбинированных схемах приема ЗГТ, не только не подавлял, но даже практически не снижал положительный липидотропный эффект эстрадиола [19]. Было показано, что гестагены (норэтистерона ацетат и, возможно, левоноргестрел) могут противодействовать эстроген-индуцированному повышению триглицеридов, что может привести к абсолютному снижению гипертриглицеридемии при комбинированной УГТ [1, 19, 22].

Определение и функции гестагенов

Сочетанные метаболические нарушения у женщин среднего и пожилого возраста представляют собой «подводную часть айсберга» проблем, которые в конечном итоге определяют индивидуальное качество жизни в условиях исчезновения (прекращения) гормональной активности яичников, а также общий прогноз в постменопаузе. Метаболический синдром, являющийся осложнением менопаузы, как совокупность факторов риска, значительно ухудшает течение и прогноз после менопаузы и приводит к повышению сердечно-сосудистой и общей смертности [20, 47, 64]. Среди компонентов метаболического синдрома наиболее опасными являются: андроидное ожирение (абдоминальное и висцеральное), нарушение углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия), дислипидемия (гиперлипидемия, гипертриглицеридемия), гипертония). Элементы метаболического синдрома получают дальнейшее развитие в постменопаузальном периоде. Ожирение, инициированное возрастной инсулинорезистентностью и относительной высокойКараченцев А.П., Мельниченко Г.А. Выбор оптимального гестагена для комбинированной заместительной гормональной терапии в пери- и постменопаузальном периоде. Проблемы эндокринологии. 2006;52(2):7-16. https://doi.org/10.14341/probl20065227-16

Для цитирования:

Эффективное действие лекарств после вагинального введения возможно потому, что матка и влагалище имеют уникальную систему кровообращения. Это позволяет добиться высоких концентраций препаратов в нужном месте, они не подвергаются системному метаболизму, и риск возникновения распространенных побочных эффектов минимален. Индивидуальный выбор комбинированного препарата для МГТ во многом зависит от безопасности и переносимости его гестагенного компонента, а также от продолжительности и режима МГТ (циклическая или непрерывная). Гестагены, как C19-, так и C2|-производные, обладают свойством снижать пролиферативную активность эндометрия и тем самым минимизировать риск развития рака эндометрия, поэтому их включение в комбинированное лечение МГТ при интактной матке так важно [20, 25, 56, 63]. Все современные гестагены эффективно защищают от эстроген-индуцированной пролиферации эндометрия при эквивалентных дозах и продолжительности лечения (7, 20, 23, 63). Антиэстрогенное, антипролиферативное действие на эндометрий чаще всего демонстрируют производные 19-нортестостерона, особенно левоноргестрел, который особенно эффективен при гиперпластических процессах эндометрия (15, 23, 40). Пациентки с миомами матки (только в единичных эндометриальных или субэндометриальных узлах не более 2,5 см в диаметре) лучше всего поддаются лечению комбинированной УГТ, в которой гестагенным компонентом являются норстероиды (6, 20, 23). Прогестерон и ряд его производных (дидрогестерон, медроксипрогестерона ацетат) могут обеспечить надежную защиту эндометрия только в относительно высоких дозах, что в основном связано с их низкой биодоступностью (35). В то же время рандомизированные исследования показали, что в то время как метаболически инертный дидрогестерон, даже в возрастающих дозах, не снижает благотворное влияние эстрогенозаместительной терапии на липидный спектр крови и углеводный обмен, медроксипрогестерона ацетат ухудшает эти эффекты дозозависимым образом [7]. Наименьший риск индукции рака эндометрия при комбинированной УГТ наблюдался у пациенток, постоянно принимающих гестаген, однако риск гиперплазии эндометрия может быть повышен при использовании комбинированной УГТ более 5 лет [7].

Использование гестагенов при патологических кровотечениях у женщин

Побочные эффекты и переносимость комбинированной гормональной УГТ во многом зависят от компонента гестагена. Важность гестагенного компонента наиболее очевидна при непрерывной комбинированной терапии, поскольку и продолжительность приема, и общая доза гестагенов в этом режиме выше, чем в циклических схемах [27]. Вероятно, наименьших неблагоприятных эффектов можно ожидать от комбинированных трансдермальных препаратов эстрогенов/гестагенов для ЗГТ, которые уже используются за рубежом и проходят испытания в России. Следует учитывать способность «балансирующих» гестагенов изменять защитные про-ишемические, вазодилатирующие, антиагрегационные и фибринолитические эффекты заместительной терапии эстрогенами [1, 8, 9]. Гестагены оказывают клинически значимые кардиотропные и вазоактивные эффекты путем прямого воздействия на сердце и сосудистую стенку, что следует учитывать при вазомоторных симптомах менопаузы, климактерической кардиомиопатии, сопутствующей сердечно-сосудистой заболеваемости или высоком риске ее возникновения (8, 9).

Имплантационный контроль

Результаты многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований неубедительны в отношении безопасности комбинированных ЗГТ: в первую очередь это касается способности «балансирующих» гестагенов изменять защитные сердечно-сосудистые эффекты заместительной терапии эстрогенами [1, 14, 21, 37, 38, 70]. Эти изменения, с точки зрения сердечно-сосудистого риска (скорость липидного обмена!), могут быть в целом неблагоприятными или нейтральными, редко благоприятными (1, 13, 20, 38, 70). Циклический режим применения гестагенов, по сравнению с непрерывным, в меньшей степени сводит на нет защитный эффект эстрогеновой заместительной терапии на липидный профиль и гемостатические показатели [21, 22]. Динамика концентрации липопротеинов при комбинированной УГТ зависит от химической структуры гестагена, его дозы и схемы лечения (табл. 2): более андрогенные гестагены опасны в плане проатерогенной конверсии липидного спектра крови. Следует учитывать возможность клинически значимых колебаний основных параметров липидного обмена при циклическом или непрерывном применении гестагенов, особенно в случаях исходной гиперлипидемии (70). Это требует более тщательного мониторинга липидного профиля крови и соответствующей реакции во время прогностически «худшей» (гестагенной) фазы УГТ у пациентов с гиперлипидемиейПроспективные рандомизированные клинические исследования показали, что дидрогестерон, ципротерона ацетат и диеногестрон являются наиболее предпочтительными для коррекции климактерического синдрома и климактерических осложнений, сопровождающихся метаболическим синдромом: эти гестагены в сочетании с эстрадиолом эффективно предотвращают набор жировой массы (висцеральное ожирение) и ухудшение основных показателей углеводного и липидного обмена [2, 7, 13, 20, 28, 37]. «Гибридный» гестаген диеногест, сочетающий в себе лучшие свойства производных прогестерона и 19-нортестостерона, сочетающий умеренное антигонадотропное и антиандрогенное действие (до 40% активности ципротерона ацетата) с метаболически нейтральным эффектом, оптимально дополняет положительные свойства заместительной эстрогенотерапии в коррекции климактерических нарушений с сопутствующим метаболическим синдромом, в том числе способствует сохранению женской фигуры [42, 54, 55]. В то же время, даже при использовании медроксипрогестерона ацетата (2,5 мг/сут) в составе комбинированного лечения УГТ наблюдается некоторое снижение массы тела, окружности талии, соотношения талия-бедра и даже улучшение показателей гликемии и инсулинорезистентности [48, 69].

Прогестерон и его влияние на организм

Одним из показаний к применению гестагенов является аномальное кровотечение из репродуктивного тракта. Кровотечение у молодых женщин вызвано дисбалансом между эстрогеном и прогестероном. Длительная ЗГТ может повысить риск прокоагуляции и тромбоэмболии (тромбоэмболии): моноэстрогенная заместительная терапия повышает риск венозного тромбоза, а комбинированная эстроген-прогестагенная ЗГТ повышает риск венозного и/или артериального тромбоза (10, 68). Гестагенный компонент комбинированной МГТ (в основном норстероиды) дозозависимо повышает тонус артерий, в основном в месте повреждения эндотелия и целостности сосудистой стенки, и ухудшает реологию крови, что может инициировать гемокоагуляцию, артериальный тромбоз и повысить риск диссеминированного внутрисосудистого свертывания (10). В то же время возможный «прокоагулянтный» эффект многих метаболически активных (гепатотропных) гестагенов (снижение антикоагулянтной активности, уровня протеина С, активности фибринолиза, истощение антитромбина III и т.д.) проявляется в основном в предрасполагающих ситуациях (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, нарушения мозгового кровообращения, хроническая венозная недостаточность и т.д.). ) и неоптимальные режимы дозирования (длительная гормональная терапия, высокие дозы гормонов), а низкодозированные дезагреганты могут эффективно снизить риск свертывания крови, связанный с длительной ЗГТ [10, 18].

Для цитирования:

Гестагены можно использовать в качестве экстренной контрацепции сразу после полового акта Препарат следует принимать после консультации гинеколога. Лечение обычно заключается в приеме двух таблеток. Первый берется сразу после полового акта, а второй — через 12 часов. Эта форма контрацепции не используется через 72 часа после незащищенного полового акта. При возникновении рвоты примите еще одну таблетку. Данная информация не может быть передана, скопирована или распространена без разрешения RLS-Patent Ltd или использована в коммерческих целях. При цитировании информационных материалов, опубликованных на сайте www.rlsnet.ru, ссылка на источник обязательна.

Для цитирования:

Прогестерон и его производные используются в сочетании с эстрогенами. Гестагены, используемые в заместительной гормональной терапии, включают: 17-гидроксипрогестерон и 19-норетистерон. Необходимым условием безопасного применения заместительной гормональной терапии является гинекологический осмотр, цитологическое исследование, ультразвуковое исследование, оценка состояния эндометрия и маммография. Гестагены влияют на созревание и выход яйцеклетки, имплантацию оплодотворенного яйца, поддержание и сохранение беременности, развитие фолликулярного аппарата молочной железы, центральную регуляцию секреции гонадотропинов и сексуальное поведение. Натуральные гестагены. оказывают разнонаправленное воздействие на организм, как местное, так и системное. Общее воздействие гестагенов на организм:

Управление имплантами

Менопауза, как окончание репродуктивного периода женщины, характеризуется изменением гормонального баланса организма, что существенно влияет на здоровье, качество жизни и общую продолжительность жизни. Эти изменения могут быть более значительными и даже фатальными в случае «принудительной», искусственной (хирургической) менопаузы. Из всех гестагенов прогестерон в первую очередь отвечает за контрацептивный эффект. Только прогестерон может быть использован в качестве эффективного контрацептива. Контрацептивное действие прогестерона основано на блокировании выработки лютеинизирующего гормона гипофизом, изменениях в эндометрии, повышении плотности цервикальной слизи и снижении ее проницаемости для сперматозоидов. Прогестерон снижает сократительную способность фаллопиевых труб. В яичниках гестагены продлевают высвобождение эстрогена и тормозят овуляцию.

Реальные цифры

Для остановки кровотечения можно использовать гестагены в форме депо (препарат с пролонгированным высвобождением) и прогестерон внутримышечно в течение 3 дней. Если кровотечение продолжается более 10 дней, наблюдается сильное недомогание, боль в нижней части живота, следует начать антибиотикотерапию. Аномальные кровотечения из половых органов проходят примерно через 36 часов. Адъювантная терапия продолжается в течение 2-3 циклов. Ципротерона ацетат (используется в циклических комбинированных схемах ЗГТ) и диеногест (используется в непрерывных комбинированных схемах ЗГТ), являясь гестагенами с антиандрогенными свойствами, являются важными дополнительными опциями для индивидуализации ЗГТ в случае гиперандрогенных явлений (абдоминальное ожирение, акне, себорея, андрогенная алопеция, гипертрихоз, гирсутизм). Диеногест не влияет на глобулин, связывающий половые стероиды, что не смещает тестостерон с его связывания с транспортным белком и, следовательно, не увеличивает активные свободные фракции последнего, которые производят анаболический эффект. Кроме того, в отличие от большинства норстероидов, прием диеногеста вызывает снижение уровня инсулиноподобного фактора роста I [44].

Инъекционные контрацептивы

Недостатки: высокая цена, введение и удаление только врачом, возможное нарушение цикла, особенно в начале использования. Единственным доступным имплантатом является система Norplant с левоноргестрелом. Препарат выпускается в виде шести тонких капсул, которые выделяют гормон в течение пяти лет. Имплантация производится подкожно в области предплечья.Анализ результатов многочисленных рандомизированных исследований по комбинированной пери-(пост)менопаузальной МГТ (включая исследования, проведенные с использованием интернет-ресурсов, таких как MEDLINE, PubMed и т.д.) позволяет сделать следующий вывод: при комбинированной МГТ предпочтительным вариантом является применение дидрогестерона в перименопаузе и дидрогестерона и, возможно, диеногестрона в постменопаузе. Левоноргестрел (не более 0,15 мг/сут) и норэтистерона ацетат (не более 0,5 мг/сут) остаются целесообразными и относительно безопасными при краткосрочной УГТ. Таким образом, среди современных гестагенов, прежде всего, дидрогестерон может рассматриваться как оптимальный компонент комбинированной ЗГТ как в пери-, так и в постменопаузальном периоде, в том числе при различных сопутствующих патологиях.

Гормональные имплантаты

Наиболее значимым осложнением ЗГТ является риск возникновения так называемого гинекологического рака, и именно это определяет скептическое и даже негативное отношение врачей и потенциальных пациентов к целесообразности использования ЗГТ в пери- и постменопаузальном периоде. Как упоминалось выше, в случае интактной матки включение «балансирующих» гестагенов в циклическом или непрерывном режиме в основную заместительную эстрогенную терапию является необходимым условием для предотвращения про-неопластических эффектов на эндометрий. Минипили — это таблетки для перорального применения, содержащие только гестагены в одной и той же дозе, принимаемые непрерывно без перерыва. Их основное действие заключается в подавлении овуляции и увеличении вязкости цервикальной слизи. Минипилюли являются альтернативой для женщин, которые не могут принимать препараты, содержащие эстрогены, из-за непереносимости или при наличии противопоказаний к приему эстрогенов. 

Использование гестагенов в контрацепции

Краткосрочные (продолжительность курса 3-6 месяцев) УГТ обычно направлены на устранение вазомоторных и/или психоэмоциональных симптомов овариальной недостаточности, долгосрочные УГТ — на профилактику (лечение) поздних метаболических нарушений и заболеваний, начавшихся после менопаузы, улучшение качества жизни женщин среднего и пожилого возраста [7, 20, 23, 27, 61, 63]. Пациенткам, перенесшим экстирпацию матки, показана терапия моноэстрогенами; после надвлагалищной ампутации или двусторонней оофорэктомии в более молодом возрасте показана комбинированная терапия УГТ, особенно в случаях ранее диагностированного эндометриоза (20, 23). В целом, после гистерэктомии по поводу генитального эндометриоза предпочтительнее использовать монофазную комбинированную УГТ, чтобы избежать стимуляции возможных эндометриоидных гетеротопий в ответ на монотерапию эстрогенами (20). Коррекция гиперпролактинемического гипогонадизма и менопаузы в некоторых случаях может сопровождаться повышением уровня пролактина (пролиферацией пролактиномы!) после УГТ, несмотря на очевидные преимущества последнего препарата в коррекции климактерических симптомов и профилактике постменопаузального остеопороза [12]. Комбинированное лечение УГТ (гестаген-норетистерон ацетат) с агонистами дофамина у пациенток с различными формами гиперпролактинемии не увеличивало уровень пролактина и размер аденомы, при четкой положительной динамике вазомоторных, психоэмоциональных и мочеполовых симптомов менопаузы и защитном эффекте на кости [12]. В отличие от норэтистерона ацетата, диеногестрол не мешал прямому сосудорасширяющему действию эстрадиола и влиял на гемокоагуляцию в меньшей степени, чем медроксипрогестерона ацетат [43]. Участие гестагенного компонента (медроксипрогестерона ацетата) в их образовании также обсуждалось как возможная причина повышенного тромбоэмболического эксцесса при комбинированной HRT, хотя другие гестагены могут быть более полезными, особенно у женщин без сопутствующей ИБС [46]. Поэтому компонент гестагена может потенцировать антиагрегационный эффект замены эстрогена (18, 31). Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что комбинированная МГТ (гестаген — норэтистерона ацетат) снижает уровень фактора VII, фибриногена и фибринолиза более значительно, чем моноэстрогенная терапия; однако наблюдаемое снижение уровня антитромбина III может быть предиктором повышенного риска венозного тромбоза (19, 32). Кроме того, комбинированная терапия ДГТ (гестаген-лейвеноргестрел) эффективно корректирует нарушенную антитромбогенную активность сосудистой стенки, нормализует адгезионно-агрегационные свойства тромбоцитов и улучшает исходные гемостатические параметры у женщин в менопаузе (17, 18).

Блог компании "Каролина Мед"